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Ammonul Indicaciones y uso de Ammonul Ammonul está indicado como terapia adyuvante en pacientes pediátricos y adultos para el tratamiento de la hiperamonemia y encefalopatía aguda asociada en pacientes con deficiencias en enzimas del ciclo de la urea. Durante los episodios de hiperamonemia aguda, la administración de suplementos de arginina, la suplementación calórica, restricción de proteínas en la dieta, hemodiálisis, y otras terapias de amoníaco bajando deben ser considerados [véase Advertencias y Precauciones (5)]. Ammonul Dosis y Administración dosis recomendada Ammonul debe diluirse con inyección estéril 10% de dextrosa (D10W) antes de la administración. La dilución y dosificación de Ammonul están determinadas por el peso de los recién nacidos, lactantes y niños pequeños, y por la superficie corporal para los pacientes más grandes, incluyendo niños mayores, adolescentes y adultos (Tabla 1). Tabla 1: Dosis y Administración Los componentes de la infusión de soluciones Ammonul deben diluirse con inyección de dextrosa estéril al 10% a & ge; 25 ml / kg antes de la administración. Administración Ammonul es una solución concentrada y se debe diluir antes de la administración intravenosa a través de un catéter venoso central. Administración a través de un catéter intravenoso periférico puede causar quemaduras. Ammonul no se puede administrar por cualquier otra vía. Ammonul debe ser administrado como una dosis de infusión de carga sobre 90 a 120 minutos, seguido por la misma dosis repetida como una infusión de mantenimiento se administra más de 24 horas. Debido a los niveles plasmáticos prolongados alcanzados por fenilacetato en estudios farmacocinéticos, dosis repetida de carga de Ammonul no deben administrarse. infusiones de mantenimiento puede continuarse hasta que los niveles plasmáticos de amonio elevada se han normalizado o el paciente puede tolerar la nutrición oral y medicamentos. Un antiemético se puede administrar durante la infusión Ammonul para ayudar a control de las náuseas y vómitos asociada con la perfusión. La administración de fármacos orales análogas, tales como fenilbutirato de sodio, debe darse por concluido antes de la infusión Ammonul. Ammonul infusión debe iniciarse tan pronto como se haga el diagnóstico de la hiperamonemia. El tratamiento de la hiperamonemia también requiere suplemento calórico y la restricción de proteínas en la dieta. calorías no proteicas deben ser suministrados principalmente como glucosa (8 y ndash; 10 mg / kg / min) con una emulsión grasa intravenosa añadió. Se debe intentar mantener una ingesta calórica superior a 80 kcal / kg / día. Durante y después de la infusión de Ammonul, la vigilancia constante de los siguientes valores de laboratorio clínico es crucial: amoníaco de plasma, glutamina, aminoácidos plasmáticos cuantitativos, la glucosa en sangre, electrolitos, gases sanguíneos arteriales o venosos, AST y ALT. El monitoreo continuo de las siguientes respuestas clínicas también es crucial para evaluar la respuesta del paciente al tratamiento: el estado neurológico, Glasgow Escala de Coma, taquipnea, CT, MRI o pruebas de fondo de ojo del edema cerebral, y / o de la materia gris y el daño de la sustancia blanca. La hemodiálisis se debe considerar en pacientes con hiperamonemia severa o que no responden a la administración Ammonul [véase Advertencias y precauciones (5.1)]. En la población de pacientes del estudio no neonatal tratados con Ammonul, se requiere de diálisis en 13% de los episodios de hiperamonemia. hemodiálisis estándar era el método más frecuentemente utilizado diálisis. Los altos niveles de amoníaco puede reducirse rápidamente cuando Ammonul se utiliza con la hemodiálisis, como el amoníaco de captación de Ammonul suprime la producción de amoniaco a partir de catabolismo de la proteína endógena y la hemodiálisis elimina los conjugados de amoníaco y el amoníaco. Ammonul soluciones son física y químicamente estables durante hasta 24 horas a temperatura ambiente y condiciones de iluminación del ambiente. No información de compatibilidad está actualmente disponible para soluciones de infusión Ammonul excepción de HCl Arginina inyección, 10%, que puede ser mezclado en el mismo recipiente que Ammonul. Otras soluciones de infusión y productos farmacéuticos no deben administrarse junto con la solución de infusión Ammonul. soluciones Ammonul se pueden preparar en vidrio y recipientes de PVC. arginina intravenosa es un componente esencial de la terapia para los pacientes con carbamil fosfato sintetasa (CPS), ornitinatranscarbamilasa (OTC), argininosuccinato sintetasa (ASS), o deficiencia argininosuccinate lyase (ASL). Debido a que la acidosis hiperclorémica puede desarrollarse después de los niveles de la administración de altas dosis de clorhidrato de arginina, cloruro y bicarbonato deben ser monitoreados y cantidades apropiadas de bicarbonato de administrar. En los recién nacidos con sospecha de hiperamonemia, pero los trastornos del ciclo de la urea sin confirmar, arginina intravenosa debe administrarse (6 ml / kg de arginina HCl inyección 10%, durante 90 minutos, seguido por la misma dosis administrada como una infusión de mantenimiento de más de 24 horas). Si las deficiencias de ASS o ASL están excluidos como las posibilidades de diagnóstico, la dosis intravenosa de arginina HCl debe reducirse a 2 ml / kg / día arginina HCl inyección 10%. La conversión a la vía oral Una vez que los niveles de amoníaco elevados se han reducido a niveles normales, el tratamiento oral, tales como fenilbutirato de sodio, la gestión de la dieta y restricciones de proteínas de mantenimiento debe ser iniciado o reiniciado. Formas farmacéuticas y concentraciones Ammonul (fenilacetato de sodio y benzoato de sodio) Inyección 10% por 10% es una solución estéril, acuosa concentrada de fenilacetato de sodio y benzoato de sodio. Contraindicaciones Advertencias y precauciones Gestión de hiperamonemia aguda Cualquier episodio de hiperamonemia sintomática aguda debe tratarse como una emergencia que amenaza la vida. hiperamonemia no controlada puede provocar rápidamente un daño cerebral o la muerte, y el uso inmediato de todas las terapias necesarias, incluyendo la hemodiálisis, para reducir los niveles de amoníaco es esencial. hiperamonémica coma (independientemente de la causa) en el recién nacido debe ser tratada agresivamente mientras que el diagnóstico específico se persigue. La hemodiálisis se debe iniciar de inmediato en todos los pacientes recién nacidos. Una tasa de flujo de sangre de 150 ml / min / m 2 debe estar dirigida (aclaramiento de amoníaco [ml / min] es similar a la tasa de flujo de sangre [ml / min] a través del dializador). El aclaramiento de amoníaco es aproximadamente diez veces mayor por hemodiálisis que por diálisis peritoneal o la hemofiltración. exanguinotransfusión es ineficaz en el tratamiento de la hiperamonemia. La hemodiálisis se puede repetir hasta que el nivel de amoníaco plasma es estable a niveles normales o casi normales. Hiperamonemia debido a trastornos del ciclo de la urea debe gestionarse en coordinación con el personal médico con experiencia en trastornos metabólicos. monitoreo continuo de los niveles plasmáticos de amonio, estado neurológico, pruebas de laboratorio, y la respuesta clínica en pacientes que reciben Ammonul es crucial para evaluar la respuesta del paciente al tratamiento. Disminución de los niveles de potasio Debido a la pérdida de potasio de la orina se ve reforzada por la excreción de los aniones no reabsorbibles, fenilacetilglutamina y hipurato, los niveles de potasio en plasma deben ser cuidadosamente monitorizados y se les da cuando es necesario un tratamiento adecuado. Las condiciones asociadas con la sobrecarga de líquidos Ammonul contiene 30,5 mg de sodio por ml de producto sin diluir. Por lo tanto, Ammonul se debe utilizar con gran cuidado, en todo caso, en los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva o insuficiencia renal grave, y en estados clínicos en los que no hay retención de sodio con edema. debe interrumpirse la administración de Ammonul, evaluar al paciente, e instituir medidas terapéuticas adecuadas, si se produce un evento adverso. La extravasación La administración debe ser a través de una línea central. Administración a través de una vía periférica puede causar quemaduras. velocidades de flujo de infusión en bolo son relativamente altos, especialmente para los lactantes [véase Dosis y Administración (2)]. La extravasación de Ammonul en los tejidos perivenosos puede conducir a la necrosis de la piel. Si se sospecha de extravasación, interrumpir la infusión y reanudar en un sitio de infusión diferente, si es necesario. El sitio de infusión debe ser monitoreado de cerca por posible infiltración durante la administración del fármaco. No administrar el producto sin diluir. Neurotoxicidad de fenilacetato Debido a los niveles plasmáticos prolongados alcanzados por fenilacetato en estudios farmacocinéticos, dosis repetida de carga de Ammonul no deben administrarse. Además, se informó de la neurotoxicidad en pacientes con cáncer que reciben fenilacetato intravenosa, 250 & ndash; 300 mg / kg / día durante 14 días, repetidos a intervalos de 4 semanas. Las manifestaciones fueron predominantemente somnolencia, fatiga y mareos, dolores de cabeza menos frecuentes, disgeusia, hipoacusia, desorientación, deterioro de la memoria, y la exacerbación de una neuropatía preexistente. El inicio agudo de los síntomas tras la iniciación del tratamiento y la reversibilidad de los síntomas cuando se suspendió el fenilacetato sugieren un efecto del fármaco [ver Toxicología animal y / o farmacología (13.2)]. La hiperventilación y la acidosis metabólica Debido a las similitudes estructurales entre fenilacetato y benzoato a salicilato, Ammonul puede provocar efectos secundarios normalmente asociados con la sobredosis de salicilato, tales como la hiperventilación y la acidosis metabólica. Seguimiento de los perfiles de la química de la sangre, la sangre pH y pCO2 debe ser realizada. Reacciones adversas Experiencia en ensayos clínicos Dado que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica. Los datos de seguridad se obtuvieron de 316 pacientes que recibieron Ammonul como de emergencia (rescate) o tratamiento prospectivo para hiperamonemia como parte de un estudio no controlado de etiqueta abierta. La población del estudio incluyó a pacientes entre las edades de 0 a 53 años, con una media (DE) de 6,2 (8,54) años; El 51% eran hombres y el 49% eran mujeres que tenían los siguientes diagnósticos: OTC (46%), ASS (22%), CPS (12%), ASL (2%), ARG (& lt; 1%), THN (& lt ; 1%), y otra (18%). Tabla 2: Reacciones adversas que se presentaron en el & ge; 3% de los pacientes tratados con Ammonul Se notificaron reacciones adversas con una frecuencia similar en pacientes con OTC, ASS, CPS, y los diagnósticos clasificados como "otros". Trastornos del sistema nervioso fueron más frecuentes en los pacientes con OTC y CPS, en comparación con los pacientes con el asno y los pacientes con "otros" diagnósticos. Las convulsiones y deterioro mental fueron reportados en pacientes con OTC y CPS. Estas observaciones son consistentes con informes de la literatura que los pacientes con deficiencias enzimáticas que ocurren temprano en el ciclo de la urea (es decir OTC y CPS) tienden a ser más gravemente afectados. perfiles de reacciones adversas difirieron por grupo de edad. Los pacientes & le; 30 días de edad tenían más trastornos de la sangre y del sistema linfático y los trastornos vasculares (concretamente hipotensión), mientras que los pacientes & gt; 30 días de edad tenían más trastornos gastrointestinales (especialmente náuseas, vómitos y diarrea). Las reacciones adversas menos comunes (& lt; 3% de los pacientes) que se caracterizan como graves se enumeran por sistema corporal. Sistema sanguíneo y linfático: TRASTORNOS coagulopatía, pancitopenia, trombocitopenia Trastornos cardíacos: rotura auricular, bradicardia, cardiaco o cardiopulmonar detención / fracaso, shock cardiogénico, miocardiopatía, derrame pericárdico Trastornos oculares: la ceguera Trastornos gastrointestinales: distensión abdominal, hemorragia gastrointestinal Trastornos generales y condiciones de administración de la sede: astenia, la muerte cerebral, dolor de pecho, insuficiencia multiorgánica, edema Trastornos hepatobiliares: colestasis, estenosis de la arteria hepática, insuficiencia hepática / hepatotoxicidad, ictericia Infecciones e infestaciones: sepsis / shock séptico Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos: hernia cerebral, hematoma subdural, sobredosis INVESTIGACIONES: cambios de dióxido de carbono en la sangre, cambios de glucosa en sangre, pH de la sangre aumenta, disminuye el gasto cardíaco, pCO 2 cambios, la frecuencia respiratoria aumentó Trastornos metabólicos y nutricionales: alcalosis, la deshidratación, la sobrecarga de líquidos / retención, la hipoglucemia, la hiperpotasemia, hiponatremia, alcalosis, tetania Neoplasias benignas, malignas y no especificadas: hemangioma adquirió Trastornos del sistema nervioso: arreflexia, ataxia, infarto cerebral, hemorragia cerebral, atrofia cerebral, clonus, disminución del nivel de conciencia, encefalopatía, parálisis del nervio, el aumento de la presión intracraneal, hematoma subdural, temblor Trastornos psiquiátricos: psicosis aguda, la agresividad, estado de confusión, alucinaciones Trastornos renales y urinarios: anuria, insuficiencia renal, retención urinaria Respiratorios, torácicos y mediastínicos: agudo síndrome de dificultad respiratoria, disnea, hipercapnia, hiperventilación, respiración de Kussmaul, neumonía por aspiración, neumotórax, hemorragia pulmonar, edema pulmonar, acidosis respiratoria y alcalosis, paro respiratorio / fracaso Piel y del tejido subcutáneo: alopecia, blister, prurito generalizado, erupción cutánea, urticaria Trastornos vasculares: enrojecimiento, hemorragia, hipertensión, Flebotrombosis / trombosis Interacciones con la drogas los estudios de interacción formales no se han realizado con Ammonul. Algunos antibióticos, como la penicilina pueden competir con fenilacetilglutamina y hipurato para la secreción activa de los túbulos renales, que pueden afectar a la disponibilidad general del fármaco infundido. El probenecid es conocida para inhibir el transporte renal de muchos compuestos orgánicos, incluyendo ácido aminohipúrico, y puede afectar a la excreción renal de fenilacetilglutamina y hipurato. Ha habido informes de que el ácido valproico puede inducir hiperamonemia través de la inhibición de la síntesis de N-acetil glutamato, un cofactor para la enzima carbamil fosfato sintetasa. Por lo tanto, la administración de ácido valproico a los pacientes con trastornos del ciclo de la urea puede agravar su condición y antagonizar la eficacia de Ammonul. El uso de corticosteroides puede causar un estado de catabolismo proteico y, con ello, aumentar potencialmente los niveles de amoníaco en plasma en pacientes con deterioro de la capacidad para formar urea. USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS El embarazo No se han realizado estudios de reproducción en el embarazo categoría C. animales con Ammonul. No se sabe si Ammonul puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada o si puede afectar la capacidad reproductiva. Por lo tanto, Ammonul debe administrarse a mujeres embarazadas sólo si es claramente necesario. Las madres lactantes No se sabe si fenilacetato de sodio, benzoato de sodio, o sus productos de conjugación se excretan en la leche humana. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche humana, se debe tener precaución cuando se administra Ammonul a una mujer lactante. uso pediátrico Ammonul se ha utilizado como un tratamiento para la hiperamonemia aguda en pacientes pediátricos incluyendo pacientes en el periodo neonatal precoz [ver Dosificación y administración (2)]. uso geriátrico Los estudios clínicos de Ammonul no incluían pacientes de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los pacientes más jóvenes. trastornos del ciclo de la urea son actualmente las enfermedades de las poblaciones pediátricas y adultas jóvenes. No hay estudios farmacocinéticos de Ammonul se han realizado en pacientes geriátricos. En general, la dosis para un paciente anciano debe ser cauteloso, que suele comenzar en el extremo inferior del rango de dosificación, lo que refleja la mayor frecuencia de disfunción hepática, renal o cardíaca y enfermedades concomitantes u otra terapia con fármacos en esta población de pacientes. Género Los parámetros farmacocinéticos de Ammonul se compararon en hombres y mujeres sanos. La biodisponibilidad de ambos benzoato y fenilacetato fue ligeramente mayor en mujeres que en hombres. Sin embargo, las conclusiones no se pueden extraer debido al número limitado de sujetos en este estudio. Insuficiencia hepática Hay poca información sobre el metabolismo y la excreción de sodio y fenilacetato de benzoato de sodio en pacientes con deterioro de la función hepática. Sin embargo, la conjugación metabólica de fenilacetato de sodio y benzoato de sodio es conocido por tener lugar en el hígado y el riñón. Por lo tanto, se debe tener precaución al administrar Ammonul a pacientes con insuficiencia hepática. Insuficiencia renal Los metabolitos de drogas de Ammonul (fenilacetilglutamina y hipurato) y, posteriormente, el amoníaco se eliminan principalmente por el riñón. Por lo tanto, tenga cuidado y vigilar estrechamente a los pacientes con insuficiencia renal que reciben Ammonul. La sobredosis Sobredosis Se ha informado que durante el tratamiento Ammonul en pacientes deficientes de ciclo de la urea. Todos los pacientes en el estudio abierto no controlado debían ser tratados con la misma dosis de Ammonul. Sin embargo, algunos pacientes recibieron más que el nivel de dosis especificado en el protocolo. En 16 de las 64 muertes, el paciente recibió una sobredosis conocida de Ammonul. Las causas de muerte en estos pacientes incluyen cardiorrespiratoria fracaso / paro (6 pacientes), hiperamonemia (3 pacientes), aumento de la presión intracraneal (2 pacientes), neumonitis con shock séptico y coagulopatía (1 paciente), el error en el procedimiento de diálisis (1 paciente), insuficiencia respiratoria (1 paciente), hipotensión intratable y sepsis probable (1 paciente), y desconocido (1 paciente). Además, otros signos de intoxicación pueden incluir obnubilación (en ausencia de la hiperamonemia), hiperventilación, una severa acidosis metabólica compensada, tal vez con un componente respiratorio, gran brecha de aniones, hipernatremia y hiperosmolaridad, encefalopatía progresiva, colapso cardiovascular, y la muerte. En caso de sobredosis de Ammonul, suspender el fármaco y la supervisión médica de emergencia apropiada instituto y procedimientos. En los casos graves, éstas podrán incluir hemodiálisis (procedimiento de elección) o diálisis peritoneal (cuando la hemodiálisis no está disponible). Descripción Ammonul Ammonul (fenilacetato de sodio y benzoato de sodio) Inyección 10% por 10% (un agente de unión de nitrógeno), es una solución estéril, acuosa concentrada de fenilacetato de sodio y benzoato de sodio. El pH de la solución es entre 6 y 8. fenilacetato de sodio es un sólido cristalino, de color blanco a polvo de color blanquecino con un olor fuerte, ofensivo. Es soluble en agua. El benzoato de sodio es un polvo blanco e inodoro, cristalino que es fácilmente soluble en agua. fenilacetato de sodio tiene un peso molecular de 158.13 y la fórmula molecular C 8 H 7 NaO 2. El benzoato de sodio tiene un peso molecular de 144.11 y la fórmula molecular C 7 H 5 NaO 2. Cada ml de Ammonul contiene 100 mg de fenilacetato de sodio y 100 mg de benzoato de sodio, y agua para inyección. El hidróxido de sodio y / o ácido clorhídrico pueden haber sido utilizados para el ajuste del pH. Ammonul inyección es una solución estéril, concentrado destinado a la administración intravenosa a través de una línea central sólo después de la dilución [ver Dosis y Administración (2)]. Ammonul - Farmacología Clínica Mecanismo de acción trastornos del ciclo de la urea puede ser resultado de disminución de la actividad de cualquiera de las siguientes enzimas: N sintetasa - acetylglutamate (NAGS), sintetasa carbamil fosfato (CPS), argininosuccinato sintetasa (ASS), ornitina transcarbamilasa (OTC), liasa argininosuccinato (ASL), o de arginasa (ARG). fenilacetato de sodio y benzoato de sodio son compuestos metabólicamente activos que pueden servir como alternativas a la urea para la excreción de nitrógeno residual. La Figura 2 es un esquema que ilustra cómo los componentes de Ammonul, fenilacetato y benzoato, proporcionan una vía alternativa para la eliminación de nitrógeno en los pacientes sin un ciclo de la urea en pleno funcionamiento. fenilacetato conjugados con glutamina en el hígado y los riñones para formar fenilacetil, a través de la acetilación. Fenilacetilglutamina se excreta por los riñones a través de la filtración glomerular y secreción tubular. El contenido de nitrógeno de fenilacetilglutamina por mol es idéntica a la de la urea (ambos contienen dos moles de nitrógeno). Dos moles de nitrógeno se eliminan por mol de fenilacetato cuando se conjuga con glutamina. Del mismo modo, precedido por acilación, los conjugados de benzoato con glicina para formar ácido hipúrico que se excreta rápidamente por los riñones por filtración glomerular y secreción tubular. Un mol de ácido hipúrico contiene un mol de nitrógeno residual. Por lo tanto, un mol de nitrógeno se elimina por mol de benzoato cuando se conjuga con glicina. CPS sintetasa = fosfato de carbamilo; OTC = ornitinatranscarbamilasa; ASS = argininosuccinato sintetasa; ASL = argininosuccinate lyase; ARG = arginasa; NAGS = N sintetasa - acetylglutamate farmacodinámica En pacientes con hiperamonemia debido a deficiencias en enzimas del ciclo de la urea, Ammonul se ha demostrado que disminuye los niveles de amoníaco plasma elevadas. Estos efectos se consideran ser el resultado de la reducción de la sobrecarga de nitrógeno a través de la glutamina y la glicina de barrido por Ammonul en combinación con medidas de apoyo de la dieta y de otra índole. farmacocinética La farmacocinética de Ammonul administrado por vía intravenosa se caracterizó en voluntarios adultos sanos. Tanto benzoato y fenilacetato exhiben cinética no lineal. Después de la infusión intravenosa 90 minutos AUC significa una duración de benzoato fue de 20,3, 114,9, 564,6, 562,8 y 1.599,1 mcg / ml después de dosis de 1, 2, 3,75, 4, y 5,5 g / m 2, respectivamente. El aclaramiento total disminuyó 5,19 a 3,62 L / h / m2 a las 3,75 y 5,5 g / m 2 dosis, respectivamente. Del mismo modo, fenilacetato exhibe cinética no lineal siguientes los regímenes de dosis de cebado. AUC pasado fue 175,6, 713,8, 2040,6, 2181,6, 3829,2 y mcg ∙ h / ml después de dosis de 1, 2, 3,75, 4, y 5,5 g / m 2, respectivamente. El aclaramiento total disminuyó 1,82 a 0,89 mcg ∙ h / ml al aumentar la dosis (3,75 y 4 g / m 2, respectivamente). Durante la secuencia de la infusión de cebado 90 minutos seguido de una infusión de mantenimiento 24 horas, se detectó fenilacetato en el plasma al final de la infusión (T max de 2 horas a 3,75 g / m 2), mientras que, las concentraciones de benzoato disminuyeron rápidamente (T max de 1,5 h a 3,75 g / m 2) y fueron indetectables a las 14 y 26 horas después de la dosis 3,75 y 4 g / m 2, respectivamente. Se observó una diferencia en las tasas metabólicas de fenilacetato y benzoato. La formación de hipurato de benzoato ocurrió más rápidamente que la de fenilacetilglutamina de fenilacetato, y la tasa de eliminación para hipurato parecía ser más rápida que la de fenilacetilglutamina. observaciones farmacocinéticos también se han registrado en doce episodios de encefalopatía hiperamonémica de cada siete niños diagnosticados (edad 3 a 26 meses) con trastornos del ciclo de la urea que habían sido administrados por vía intravenosa Ammonul. Estos datos mostraron que los niveles plasmáticos máximos de fenilacetato y benzoato aproximadamente en los mismos tiempos que se han observado en adultos sanos. Al igual que en los adultos sanos, los niveles plasmáticos de fenilacetato fueron más altos que benzoato y estaban presentes durante un tiempo más largo. La farmacocinética de fenilacetato intravenosa se han reportado después de la administración a pacientes adultos con tumores sólidos avanzados. La disminución de las concentraciones de fenilacetato de suero después de una infusión de carga de 150 mg / kg era coherente con la cinética de enzimas saturables. El noventa y nueve por ciento de fenilacetato administrada se excreta en forma de fenilacetilglutamina [2,3]. Toxicología no clínica Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad Los estudios a largo plazo en animales no se han realizado estudios para evaluar el potencial carcinogénico de Ammonul. No se han realizado estudios para evaluar la posible alteración de la fertilidad o potencial mutagénico de Ammonul. Los resultados indican que el benzoato de sodio no es mutagénico o carcinogénico, y no afecta a la fertilidad. Toxicología y / o farmacología animal de En estudios con animales, la administración subcutánea de crías de rata de 190 y ndash; 474 mg / kg de fenilacetato causó disminución de la proliferación y el aumento de la pérdida de neuronas, y redujo la mielina del sistema nervioso central (SNC). la maduración de la sinapsis cerebral fue retrasado, y se redujo el número de funcionamiento de los terminales nerviosas en el cerebro, lo cual dio lugar a un deterioro del desarrollo cerebral. ratas embarazadas recibieron fenilacetato en 3.5 y micro; mol / g / día por vía subcutánea desde el primer día de gestación 7 a través de un parto normal. La exposición prenatal de crías de rata al fenilacetato de lesiones en la capa de células piramidales corticales 5 produjo; espinas dendríticas eran más largas y más delgadas de lo normal y reducen en número. Estudios clínicos La eficacia de Ammonul en la mejora de la supervivencia del paciente de los episodios agudos de hiperamonemia se demostró en un análisis de 316 pacientes (1045 episodios de hospitalización) tratados entre 1981 y 2003. Las características demográficas y diagnósticos de la población de pacientes se muestran en la Tabla 3. Tabla 3: Características basales y diagnósticos de Población de estudio A su ingreso en el hospital, los pacientes con hiperamonemia y un diagnóstico de sospecha o trastorno del ciclo de la urea confirmado (UCD) fueron tratados con una dosis en bolo de 0,25 g / kg (o 5,5 g / m 2) fenilacetato de sodio + 0,25 g / kg (o 5.5 g / m 2) benzoato de sodio durante un período de 90 minutos a 6 horas, dependiendo de la UCD específico. Las infusiones también contenían arginina; la dosis de arginina dependía de la UCD específico. Después de la terminación de la dosis en bolo, infusiones de mantenimiento de la misma dosis se continuó durante 24 horas hasta que el paciente ya no estaba terapia hiperamonémica u oral se puede tolerar. La duración media (SD) de tratamiento fue de 4,6 (6,45) días por episodio, con un rango de 1 a 72 días. La supervivencia se mejoró sustancialmente después del tratamiento Ammonul en comparación con los valores históricos (estimado 14% de tasa de supervivencia a 1 año con el tratamiento dietético solo) y con la diálisis (43% estima que la supervivencia de la hiperamonemia aguda). El ochenta por ciento de los pacientes (252 de 316) sobrevivió a su último episodio. De los 64 pacientes que murieron, 53 (83%) murieron durante su primer episodio hiperamonémica. De los 104 recién nacidos (& lt; 30d) tratados con Ammonul, 34 (33%) murieron durante el primer episodio hiperamonémica. Los niveles de amoníaco disminuyeron de niveles muy altos (& gt; 4 veces el límite superior normal [LSN]) a niveles más bajos en 91% de los episodios después del tratamiento. En los pacientes que respondieron al tratamiento, la media de las concentraciones de amoníaco disminuyó de 200,9 y micro; mol / L en la hora cero a 101,6 y micro; mol / L dentro de las cuatro horas de la iniciación de la terapia Ammonul y se mantuvieron. La hemodiálisis se recomienda para aquellos pacientes cuyos niveles de amoniaco en plasma dejar de caer por debajo de 150 y micro; mol / L o más de un 40% en un plazo de 4 a 8 horas después de recibir Ammonul. El paso de la alta (& le; 4 veces el LSN) a muy alta (& gt; 4 veces el LSN) se observó en los niveles de sólo el 4% de los episodios. En general, los investigadores clasificado como estado neurológico mejoró, muy mejorada, o el mismo en el 93% de los episodios, y el estado general de la respuesta al tratamiento como una mejor, mucho mejor, o el mismo en el 97% de los episodios. se observó una recuperación del coma en el 97% de los episodios en los que estaba presente el coma al ingreso (111 de 114 episodios). PRESENTACIÓN / Almacenamiento y manipulación Ammonul (fenilacetato de sodio y benzoato de sodio) Inyección 10% por 10% se suministra en un vial de un solo uso de vidrio. NDC 0187-0010-50 solo uso vial que contiene 50 ml de fenilacetato de sodio y benzoato de sodio inyectable al 10% por cada 10%. Almacenamiento: Almacenar a 25 y el grado; C (77 y grado; F), se permiten variaciones a 15 & deg; & ndash; 30 & deg; C (59 y grado; & ndash; 86 y el grado; F). Información para asesorar al paciente Los médicos deben aconsejar a los pacientes y cuidadores acerca de lo siguiente para el uso seguro de Ammonul: Cuando los niveles plasmáticos de amonio se han normalizado, la ingesta de proteínas de la dieta por lo general se puede aumentar con el objetivo de la ingesta de proteínas sin restricciones. Se debe tener precaución cuando se administra Ammonul a una mujer lactante. Las reacciones adversas más comunes son vómitos, hiperglucemia, hipocalemia, convulsiones y deterioro mental. Generalmente BUPHENYL se detiene durante el tiempo que se utiliza Ammonul. Fabricado por: Valeant Pharmaceuticals North America LLC Bridgewater, NJ 08807 EE. UU. Por: Cangene BioPharma, Inc. Baltimore, MD 21230 Procesado en los EE. UU. con los ingredientes Exteriores 9428200 Rev. 10/2014 PRINCIPAL DISPLAY PANEL - 50 ml Vial Carton Sólo NDC 0187-0010-50 Rx Ammonul & registro; (Fenilacetato de sodio y benzoato de sodio) Inyección 50 ml Sólo para uso IV Advertencia: La administración debe ser a través de una línea central. Administración a través de una vía periférica puede causar quemaduras. Deben diluirse antes de la administración IV Estéril, no pirógeno, de un solo uso vial
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