Carbazine , carbazine

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LIVERTOX Introducción Dacarbazina (también conocido como DTIC) es un agente alquilante administrado por vía intravenosa se utiliza en la terapia de la enfermedad de Hodgkin y el melanoma maligno. La terapia con dacarbazina se ha asociado con elevaciones de enzimas en suero durante la terapia y ocasionales casos de insuficiencia hepática aguda grave y distintivo, probablemente causados ​​por el síndrome de obstrucción sinusoidal aguda. Fondo Dacarbazina (da kar 'zeen ba) es un análogo de triazeno de 5-aminoimidazol-4-carboxamida, un precursor en la biosíntesis de la purina. Su mecanismo de acción en la quimioterapia del cáncer no está claro. Dacarbazina puede actuar como un análogo de la purina y antimetabolito. Además, se metaboliza extensamente en el hígado y produce intermedios algunos de los cuales han alquilantes actividad, que causan metilación, modificación y reticulación del ADN, por lo tanto inhibidores de ADN, ARN y síntesis de proteínas. La dacarbazina es conocida popularmente como la DTIC y fue aprobado para su uso en los Estados Unidos en 1975. Las indicaciones actuales incluyen el linfoma de Hodgkin y el melanoma maligno metastásico por lo general en combinación con otros agentes antineoplásicos. Dacarbazina está disponible para inyección en viales de 10 mg / ml y la dosis recomendada varía según la indicación y el peso corporal (2 a 4,5 mg / kg / día o 150 mg / metro cuadrado / día). Dacarbazina se administra por infusión intravenosa típicamente para cinco a diez días en ciclos de cada 3 a 4 semanas. Los efectos secundarios comunes son la hipotensión, la alopecia, la anoxia, náuseas, vómitos, dolor de cabeza, neuropatía periférica y enfermedad de tipo gripal. hepatotoxicidad elevaciones leves y transitorias de las transaminasas séricas no son infrecuentes durante los cursos de quimioterapia de combinación sistémica y el papel de la dacarbazina en estas anormalidades no está claro. Sin embargo, la modificación de la dosis en aumento de las enzimas séricas rara vez es necesario. Más importante aún, dacarbazina se asocia con una lesión grave del hígado y distintivo que normalmente se produce durante el segundo o tercer ciclo de la terapia y lo más probablemente representa síndrome de obstrucción sinusoidal aguda grave. Generalmente, los pacientes desarrollan la aparición repentina de dolor abdominal intenso, inestabilidad hemodinámica y el rápido aumento de los niveles de las transaminasas séricas y el tiempo de protrombina, con la muerte en cuestión de 1 a 10 días. La biopsia hepática y resultados de la necropsia indican necrosis centrolobulillar con oclusión de sinusoides y venas hepáticas pequeñas y grandes. En algunos casos, los infartos hepáticos se encuentran también. infiltraciones eosinófilos son eosinofilia periférica común y también puede estar presente. A diferencia con otros agentes alquilantes, síndrome de obstrucción sinusoidal causado por dacarbazina se asocia con las dosis de quimioterapia habituales, no las dosis más altas utilizadas en la mielosupresión en preparación para el trasplante de médula ósea. Este síndrome está ahora raramente informó, probablemente debido a uso de dacarbazina en dosis algo más bajas. Mecanismo de la lesión El mecanismo de hepatotoxicidad de dacarbazina no es conocida; sin embargo, las características clínicas y patológicas sugieren lesión directa en las células endoteliales sinusoidales provocando su muerte y extrusión en sinusoides con obstrucción subsiguiente. La lesión puede ser mediada inmunológicamente, ya que normalmente se produce con el segundo o tercer ciclo y se acompaña de eosinofilia. En varios casos, el ciclo inicial de dacarbazina se ha caracterizado por eosinofilia y fiebre. Resultado y Gestión La gravedad del síndrome de obstrucción sinusoidal varía considerablemente, pero la mayoría de los casos publicados han sido graves y rápidamente mortal. Los informes anecdóticos sugieren que los corticosteroides pueden ser beneficiosos, pero muchos casos han demostrado lesión hepática mortal en el momento del reconocimiento. La reintroducción del fármaco no se debe hacer. Clase de medicamento: Agentes antineoplásicos. Agentes alquilantes El interferón alfa y; y la terapia previa con clorambucil y prednisona Comentario La mayoría de los casos de necrosis hepática aguda debido a la dacarbazina son rápidamente mortal. Por lo general, la lesión surge bruscamente durante el segundo curso de la terapia con la aparición súbita de fiebre y dolor abdominal seguido por colapso cardiovascular y de incrementos considerables en los niveles de transaminasas séricas y LDH. Coagulopatía suele estar presente antes, mientras que las elevaciones de bilirrubina se producen más tarde y con insuficiencia hepática progresiva (ascitis, encefalopatía hepática). Muchos casos tienen antecedentes de náuseas leves y fiebre con eosinofilia periférica durante el primer ciclo de terapia, un patrón clínico que también ocurre con la hepatotoxicidad de halotano. Si bien la causa de la lesión hepática dacarbazina se cree que es el síndrome de obstrucción sinusoidal aguda, otras características se asemejan a la necrosis isquémica aguda debido a golpes o infarto hepático. La presencia de eosinofilia sugiere hipersensibilidad que también es apoyado por la ocurrencia durante la reexposición y la historia de la fiebre con el ciclo inicial de tratamiento. En cualquier caso, el síndrome es grave y el tratamiento con corticosteroides no es razonable si se comienza temprano. Por otra parte, los pacientes que desarrollan fiebre y eosinofilia durante el tratamiento con dacarbazina no deben recibir un segundo curso. Caso 2. aguda de la enfermedad veno-oclusiva e insuficiencia hepática debida a la dacarbazina. [Modificado de: Ceci G, H Bella, Melissari M, Gabrielli M, P Bocchi, G. Cocconi toxicidad hepática mortal de DTIC: ¿Es realmente un evento raro? Cáncer 1985; 61: 1988-1991. PubMed citación] Un hombre de 52 años con fiebre desarrollado melanoma maligno metastásico durante el día 2 de un segundo ciclo de dacarbazina seguida en el día 4 por un dolor abdominal agudo y shock. Había tolerado el primer ciclo de la dacarbazina con náuseas y vómitos leves única y unos días de fiebre de 38-39 ° C inmediatamente después del curso de 5 días. En el momento de reiniciar la dacarbazina, fue sin síntomas y el tumor había disminuido de tamaño. En la presentación con daño hepático, que era hipotensor y tenía hepatomegalia dolorosa. Las pruebas de laboratorio mostraron bilirrubina total de 2,8 mg / dl, ALT 2050 U / l, AST 2990 U / l, LDH 3270 U / l, fosfatasa alcalina 153 U / L, y el INR 1,64. Ecografía del abdomen mostró un agrandamiento del hígado y ascitis. colecistitis aguda se sospechó y se realizó una laparotomía. La vesícula biliar mostró signos de inflamación crónica, pero sin perforación. El hígado fue ampliada y oscuro. Una biopsia hepática mostró necrosis hepática centrolobulillar difusa y hemorragia. Después de la cirugía, desarrolló fallo multiorgánico y descompensación hepática progresiva, muriendo en el hospital de día 8. En la autopsia, el hígado se amplió y la histología mostró necrosis centrolobulillar y la hemorragia con la oclusión de las venas hepáticas pequeñas y medianas empresas. Puntos clave Dacarbazina (250 mg / m 2 durante 5 días cada 3 semanas) Comentario La lesión hepática aguda atribuido a la dacarbazina tiene una presentación clínica muy típico y por supuesto, con evidencia de necrosis hepática aguda, como se muestra por un aumento marcado en principios de ALT y LDH con coagulopatía que revierte rápidamente si no fatal. La fiebre y náuseas asociadas con el primer curso de dacarbazina es típico de lesión hepática aguda posterior. Aunque la patología demuestra síndrome de obstrucción sinusoidal, también parece ser un elemento de necrosis isquémica aguda. La rápida aparición de una nueva exposición y la frecuente aparición de fiebre y eosinofilia sugiere una reacción de hipersensibilidad. INFORMACIÓN DEL PRODUCTO La dacarbazina REPRESENTANTE DE COMERCIO NOMBRES dacarbazina y ndash; Genérica, DTIC, & registro; DTIC-Dome & registro; Clase de Drogas Agentes antineoplásicos, agentes alquilantes Las referencias actualizadas: 12 Abril 2014 Zimmerman HJ. agentes inmunosupresores y Oncotherapeutic. En, Zimmerman HJ. Hepatotoxicidad: los efectos adversos de los fármacos y otras sustancias químicas en el hígado. 2ª ed. Philadelphia: Lippincott, 1999, pp 673-708.. (Opinión de expertos de hepatotoxicidad de los agentes quimioterapéuticos contra el cáncer publicados en 1999 menciona que la dacarbazina se ha relacionado con casos mortales de la enfermedad veno-oclusiva). LD DeLeve. La quimioterapia del cáncer. En, Kaplowitz N, DeLeve LD, eds. Inducida por fármacos enfermedad hepática. 3ª ed. Amsterdam: Elsevier, 2013, pp 549-68.. 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